Les bisphosphonates, le raloxifène et le dénosumab exercent, au-delà de leur action anti-résorptive squelettique, des effets pléiotropes systémiques d’intérêt clinique croissant, documentés par des études observationnelles, des essais randomisés et des méta-analyses.

Les bisphosphonates azotés se distinguent par une protection cardiovasculaire significative, avec une réduction de l’incidence de la fibrillation atriale, de l’insuffisance cardiaque et des événements athéromateux majeurs, attribuée à leurs propriétés anti-athérogènes, à l’inhibition des calcifications vasculaires et à une modulation de l’inflammation systémique. Ils réduisent par ailleurs l’incidence du cancer du sein invasif, diminuent la mortalité toutes causes et sont associés à un moindre risque de maladie d’Alzheimer, probablement via l’inhibition de la prénylation protéique et la réduction de l’inflammation neurovasculaire.

Le raloxifène offre une chimioprévention bien établie du cancer du sein hormono-dépendant chez la femme ménopausée, avec un profil d’efficacité comparable au tamoxifène, et améliore le profil lipidique sans toutefois réduire significativement les événements cardiovasculaires majeurs.

Le dénosumab présente le spectre extra-osseux le plus prometteur : amélioration de la sensibilité à l’insuline, réduction de l’incidence du diabète de type 2, inhibition des niches pré-métastatiques, potentialisation des immunothérapies via l’augmentation de l’infiltration tumorale par les lymphocytes T CD8+, et bénéfices émergents sur la masse musculaire et la fonction cognitive par modulation de la voie RANKL.

Ces observations ouvrent des perspectives de repositionnement thérapeutique, sous réserve de validation par des essais prospectifs dédiés.

Mots clés : Bisphosphonates; Raloxifène ; Dénosumab; Effets pléiotropes protection cardiovasculaire; Chimioprévention ; Immunomodulation; RANKL; Métastases osseuses; Repositionnement thérapeutique.